创新药系列报告：肺癌专题报告之靶向治疗篇

　　肺癌发病率和死亡率均居首位。根据卫生统计年鉴统计2018 年城市居民主要疾病死亡率及构成，恶性肿瘤死亡率达163.18/10 万，占居民全部死因的25.98%，恶性肿瘤已经成为威胁国人健康的第一大疾病。全国癌症统计数据显示，中国常见的恶性肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和女性乳腺癌等，前10 位发病约占全部恶性肿瘤新发病例的76.70%。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌等是主要的肿瘤死因，前10 位死亡约占全部恶性肿瘤死亡病例的83.00%。肺癌不论发病率还是死亡率都居首位，2015年我国新发肺癌病例约为78.7 万例，发病率为57.26/10 万，因肺癌死亡人数约63.1 万例，死亡率为45.87/10 万。

    靶向治疗等新疗法为晚期肺癌患者带来希望。根据组织形态学肺癌初步分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），非小细胞肺癌约占80%-85%。TNM 分期是医生治疗肺癌的常用分期方法，不同分期的肺癌患者对应不同的治疗方案。对于早期肺癌患者，通过手术切除患者肺部肿瘤能够有效缓解患者的病情，治愈率较高，但是往往很多患者确诊时癌症已进入晚期阶段，肿瘤开始向全身扩散，这时已经不太适合手术切除，而传统的放疗化疗对人体损伤极大，且晚期肺癌患者放化疗后预后较差，5 年生存率在15%-16%。靶向治疗等新的治疗方法的出现，给晚期肺癌患者带来新的希望。

    肿瘤病理学分型从组织学分型进展到分子分型。随着靶向治疗及免疫治疗的出现，癌症诊疗进入全新时期，肿瘤的病理学分型也从之前的组织学分型进展到分子分型。研究发现了一些由突变、易位或扩增而活化的新的驱动基因，这些基因的突变或表达异常是肿瘤发生的重要原因。根据NCCN 和CSCO 等指南推荐，目前肺癌靶向用药相关基因主要有9 个：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET 和NTRK。上述靶点主要针对非小细胞肺癌，小细胞肺癌是一种非常难治的亚型，暂无专门的靶向药可用，近几年PD-1 的上市则为小细胞肺癌患者带来曙光。

    驱动基因指导下的靶向治疗。EGFR、ALK、ROS1 是目前NSCLC 最主要的驱动基因，这三个驱动基因占到NSCLC 接近40%的比例，特别是EGFR 突变就达到30%，针对这三种驱动基因都有效果较好的对应靶向药物，可以说EGFR、ALK、ROS1 是目前国内最具临床价值的靶点。KRAS突变占比约15%-25%，但目前仍没有直接针对KRAS 这一靶点的药物。对于其它罕见基因突变，BRAF、NTRK 等都有专门的靶向药物上市，而针对Met、RET、HER2 的特异性抑制剂目前仍处于临床研究阶段。

    　　EGFR： EGFR 基因是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因之一，中国等亚洲国家EGFR 突变概率达到接近30%，腺癌更高达60%左右。

    　　Gefitinib 是首个被FDA 批准用于晚期NSCLC 的分子靶向药物，在一项被称为IPASS 的研究中心，gefitinib 在晚期EGFR 突变阳性的肺腺癌患者的一线治疗中明显优于标准的双重化疗，可以说IPASS 研究开启了肺癌靶向治疗的大门。尽管以gefitinib 为代表的第一代EGFR 靶向药物显示出优越的疗效，耐药的出现仍不可避免，由此逐步开发出第二、三代EGFR 抑制剂，osimertinib 作为第三代抑制剂的代表，是目前临床上最成熟的药物，被批准用于EGFR T790M 突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，它对EGFR 突变（包括18,19,21 突变）和T790M耐药突变都有更好的效果，对脑转移的疗效也优于其他的EGFR-TKI。

    ALK：ALK 在NSCLC 中的突变率只有3.3%-6.1%，多见于年轻、不吸烟或少量吸烟、腺癌患者。在NSCLC 中EML4-ALK 是ALK 融合基因中最为常见的融合类型。ALK 融合基因抑制剂由于耐药性较少，患者整体治疗效果好，因此也被称为NSCLC 中的钻石突变。Crizotinib作为第一代ALK 抑制剂已成为ALK 融合基因阳性晚期NSCLC 的一线标准治疗药物，第二代ALK 抑制剂alectinib 作为一线治疗药物较crizotinib PFS 显著延长。二线治疗中brigatinib 疗效较佳，mPFS 最长达到16.7 个月。第三代抑制剂Lorlatinib 是于2018 年11 月被FDA批准上市，lorlatinib 被可以被用来抑制对其它ALK 抑制剂产生耐药性的肿瘤突变，并能穿透血脑屏障，在最新临床研究中表现出较好的疗效。

    ROS1：ROS1 融合基因在NSCLC 的突变率只有1-2%，但在EGFR、KRAS、ALK 阴性的患者中突变率提高到5.7%。ROS1 阳性与ALK阳性的NSCLC 有着相似的临床特征，即年轻、从不吸烟且为高恶性度的肺腺癌患者。研究表明除alectinib 外，其它ALK 抑制剂均能有效控制ROS1 阳性患者的病情。ALK 抑制剂crizotinib 在治疗ROS1 阳性的NSCLC 中有着明显的效果，因此crizotinib 也被用于ROS1 重排的NSCLC 患者。针对在未经TKI 治疗的ROS1 阳性患者的长期获益上，其它TKI 抑制剂很难撼动crizotinib 的地位。在针对crizotinib 的耐药上，ceritinib 和brigatinib 两者涵盖的突变位点几乎一致，理论上都可以阻断L2026M，但对G2032R、D2033N、L1951R 或S1986Y/F 等突变无效。Lorlatinib 的覆盖突变数量较为广泛，对野生型、D2033N、S1986F、L1951R 型突变的抑制效果较好，但对G2032R 无效。G2032R作为ROS1 的常见突变， 目前根据最新临床数据显示， 只有repotrectinib 和cabozantinib 的效果比较明显。

    　　Met：Met14 外显子突变作为肺癌的原发驱动基因，在肺癌中的发生率大约3%；Met 扩增是其他驱动基因的获得性耐药机制之一。关于Met 抑制剂的开发，过去进展相对较慢，而且在大分子抗体药物的尝试多以失败告终，目前最有希望的领域集中在小分子药物。2017 年以来，savolitiinib、crizotinib、capmatinib、tepotinib 相继被FDA 授予突破性疗法认证，用于Met exon14 突变的非小细胞肺癌患者。

    RET：RET 融合基因在NSCLC 患者的发生率约为1%-2%，常见的融合类型有KIF5B 和CCDC6。目前针对RET 融合的靶向药物，均为多激酶抑制剂，例如cabozantinib、candetanib、lenvatinib、ponatinib、sunitinib、alectinib、sorafenib 等。但多激酶抑制剂的治疗效果不甚理想，分析原因可能是由于多激酶抑制剂带来的脱靶效应等等，亟待寻找特异性的RET 抑制剂，目前进展较快的特异性RET 抑制剂有RXDX-105、LOXO-292、BLU-667，其中BLU667、LOXO-292 由于出色的临床数据获得FDA 突破性疗法认证。

    BRAF：BRAF 基因突变在NSCLC 突变发生率为1%-4%，多见于女性、腺癌患者。Vemurafenib 和dabrafenib 都是针对BRAF 基因突变的特异性抑制剂，其中dabrafenib+trametinib 被NCCN 推荐用于BRAFV600E 突变的NSCLC 患者的一线治疗方案。

    HER2：HER2 突变在NSCLC 患者中的发生率约为2%-4%，多见于女性、非吸烟、腺癌患者。目前针对HER2 的靶向药物多为多靶点抑制剂，例如afatinib、dacomitinib 等小分子抑制剂，以及trastuzumab等单克隆抗体，但大都疗效欠佳，临床有效率偏低，T-DM1、吡咯替尼、poziotinib 是未来有希望成为NSCLC 患者HER2 突变的首选靶向药物。

    NTRK：肺癌中NTRK 融合的发生率较低，只占0.1%左右，但NTRK融合在其它很多癌症中都有发现，特别是在一些罕见癌症中，个别NTRK 基因融合的发生率可达90%以上。2018 年11 月27 日，FDA加速批准泛癌种靶向药larotrectinib 上市，用于治疗携带NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这是一款针对特异性基因突变而不是特定癌症的药物。第一代NTRK 抑制剂larotrectinib 治疗一段时间后也会出现耐药，常见的耐药突变是NTRK1G595R 及 NTRK1 G667S 突变。LOXO-195 是第二代NTRK 靶向药，可以抑制部分NTRK 耐药突变，目前处于I-II 期临床试验阶段。

    KRAS：相比于EGFR、ALK 突变常见于不吸烟的肺癌患者，KRAS突变常见于吸烟患者。在15%-25%的NSCLC 中发现KRAS 突变，其中白人比亚洲人突变率更高，分别为25%-50%和5%-15%。由于KRAS 蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，新药开发难度较大，因此目前仍没有直接针对KRAS 这一靶点的药物，目前的治疗策略主要是抑制KRAS 的下游通路等。2019 年ASCO 年会安进的KRASG12C 抑制剂公布最新临床结果，由此成为首款进入临床阶段的KRASG12C 抑制剂，在其I 期临床试验中展现出不错的效果。

    抗血管生成药物治疗。证据显示新生血管生成在多种实体瘤的生长、增殖和转移中发挥关键作用。而抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化同时抑制肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长。当前NSCLC 的抗血管生成治疗药物主要包括三类：靶向VEGFR-血管内皮生长因子受体的单分子单克隆抗体（贝伐珠单抗）、靶点包括VEGFR 的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（安罗替尼）、重组人血管内皮抑制素（恩度）。抗血管生成药物单用疗效有限，联合化疗、靶向治疗或免疫治疗可更好地发挥其抗肿瘤作用。